CELL FREE FETAL DNA TEST
ΕΛΕΥΘΕΡΟ ΕΜΒΡΥΙΚΟ DNA ΣΤΟ ΑΙΜΑ ΤΗΣ ΜΗΤΕΡΑΣ NIPD FOR DOWN SYNDROME
ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ ΤΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΕΙΝΑΙ ΕΔΩ
Τωρα θα μιλήσουμε ίσως για την μεγαλύτερη επανάσταση που έγινε ποτέ στην γενετική τεχνολογία
και από οτι φαίνεται θα επηρεάσει άμεσα μελλοντικά όχι μόνο το τρόπο που κάνουμε έλεγχο /screening στο πρώτο τρίμηνο για το σύνδρομο Down (αυχενική διαφάνεια) αλλά και συνολικά τον τρόπο διάγνωσης στο μέλλον ενός μεγάλου αριθμού συνδρόμων / νόσων που μπορούν να αφορούν το έμβρυο .
Αναφέρομαι στο ελεύθερο εμβρυικό dna (free cell fetal dna ).Ενώ παλιά πιστεύαμε ότι ο πλακούντας δημιουργεί ένα φραγμό ανάμεσα στην μητέρα και το έμβρυο έχει πλέον αποδειχθεί ήδη από το1957 από τον Kleihauer, καθώς και το 1959 από τον Douglas η ύπαρξη εμβρυικών κυττάρων στην μητρική κυκλοφορία .
Για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα υπήρχε άγνοια όσον αφορά στη δυνατότητα χρήσης του εμβρυϊκού DNA που κυκλοφορεί στο αίμα της μητέρας. Αυτό το γεγονός άλλαξε από τη στιγμή που ανακαλύφθηκαν μέσα στο πλάσμα καρκινοπαθών εξωκυτταρικά τμήματα DNA( circulating cell free fetal dna). Στηριζόμενος σε αυτή την ανακάλυψη ο Lo και συνεργάτες εξέτασαν την πιθανότητα ύπαρξης του φαινομένο υ αυτού στην εγκυμοσύνη. Απέδειξε την παρουσία μεγάλων ποσοτήτων εμβρυϊκού DNA (3,4% έως 6,2%) στο ολικό DNA του μητρικού πλάσματος, με το μέσο όρο της συγκέντρωσης του εμβρυϊκού DNA να αυξάνει κατά 12 φορές στη διάρκεια της κύησης και που εξαφανίζονται δυο ώρες μετά την γέννηση.
Φαίνεται οτι η απομόνωση του εμβρυϊκού DNA είναι τεχνολογικά πιο εύκολη από την απομόνωση εμβρυϊκών κυττάρων. . Επιπλέον, το εμβρυϊκό DNA εξαφανίζεται από την κυκλοφορία σε δύο ώρες μετά τον τοκετό και έχει μέσο όρο ζωής 16,3 λεπτά (από 4 έως 30 λεπτά). Επίσης πιστεύεται οτι το εμβρυϊκό DNA στο μητρικό αίμα μπορεί να ανευρεθεί από την 32η ημέρα κύησης .Aρχικά οι ερευνητές έκαναν χρήση πολλαπλών dnamarkers με συνέπεια η εξέταση να είναι χρονοβόρα και πολύ δαπανηρή . Τα τελευταία χρόνια από το 2007 -2011 έχουν σταντάρει μια νέα μέθοδο που βασίζεται σε μια νέα τεχνολογία γνωστή ως massivelyparallelgenomicsequencing , η οποία μπορεί μέσα σε λίγες μέρες να ποσοτικοποιήσει εκατομμύρια τμήματα (fragments) ελεύθερου dna και να δώσει αποτελέσματα με ευαισθησία που αγγίζει το 99 % με 0,1 %ψευδώς θετικά για το σύνδρομο Down .
Αναλύοντας λοιπόν αυτό το ελεύθερο DNA, µπορούµε µε μεγάλη ακρίβεια να προσδιορίσουμε κατά πόσο το έμβρυο έχει σύνδρομο Down ή όχι.
Εκτός από το σύνδρομο Down (τρι 21) μπορεί να ελεγχτούν και τα κάτωθι :
Τρι 18 με ευαισθησία 98 % , και Τρισωμία 13 με ευαισθησία 86 % .
Επίσης αναλύουν τα χρωμοσώματα του φύλου όσον αφόρα τα κατωθι σύνδρομα : Turnersyndrome ΧΟ , XXX (τρισομια Χ) , ΧΧΥ (Κλινεφελτερ συνδρομο) ) ΚΑΙ ΧΥΥ (Jacobsσυνδρομο ) .
Άρα λοιπών πολύ απλά με μια αιμοληψία από την μητέρα κατά την 10η εβδομάδα τής κύησης μπορούμε να ελέγξουμε 7 σύνδρομα (3 τρισωμίες και 4 φυλετικά ) με πολύ αυξημένη ευαισθησία . Η περίπτωση αποτυχίας του Τέστ είναι 4 % . Υπάρχουν προς το παρόν 4 εταιρίες η Ariosa, η Natera, η Sequenom,και η Verinata οι οποίες έχουν παρόμοια ποσοστά επιτυχίας.
Σε αυτή την φάση το τεστ θα πρέπει να γίνεται σε συνδυασμό με την Αυχενική διαφάνεια και επειδή είναι screening test σε περίπτωση που βγει θετικό θα πρέπει να περνάμε σε άμεση λήψη χοριακής λάχνης για επιβεβαίωση του αποτελέσματος . Κατά την Αμερικανική εταιρία Μαιευτικής και Γυναικολογίας θα πρέπει σε πρώτη φάση να το κάνουμε το τεστ σε γυναίκες υψηλού κινδύνου για σύνδρομο Down και όχι σε δίδυμες κυήσεως. Eπίσης θα πρέπει να συνεχίζουμε να κάνουμε την αυχενική διαφάνεια την 12 εβδομάδα (Κατά την 12 εβδομάδα συστήνουμε λήψη χοριακής λάχνης στις έξης περιπτώσεις
1> θετικό τεστ ελευθέρου εμβρυικού DNA 2> επί εμφανών ανατομικών ανωμαλιών του εμβρύου 3> εάν η αυχενική είναι > 3.5 χιλ). Και Θα συνεχίσουμε να κάνουμε το β επιπέδου όπως τώρα (πρός αναζήτηση ανατομικών βλαβών /πιθανά άλλα σύνδρομα που θα επιβεβαιωθούν με διευρυμένο ή μοριακό καρυότυπο ). Αυτό το τεστ σε πρώτη φάση βολεύει να το κάνουμε σε γυναίκες πάνω από 38 ετών με αυτόματη κύηση ή με εξωσωματική και οι οποίες θέλουν να κάνουν έλεγχο για το σύνδρομο Down (το πιο συχνό σύνδρομο ) αλλά φοβούνται το κίνδυνο αποβολής απο την αμνιοπαρακέντηση . Το κόστος και για τα δυο τεστ είναι σχεδόν το ίδιο .
Αρα λοιπόν φαίνεται ότι μπαίνουμε στην νέα εποχή της μη επεμβατικής γενετικής η οποία με το ίδιο ή και μικρότερο κόστος μας προσφέρει ασφαλή πληροφορία για μια σειρά από σύνδρομα.
Ενώ μέχρι σήμερα και για την τελευταία δεκαετία κυριαρχεί το τεστ τής Αυχενικής διαφάνειας στον έλεγχο του πρώτου τριμήνου σήμερα εμφανίζεται ένα άλλο τεστ το οποίο αποδεδειγμένα δείχνει να έχει καλύτερη ευαισθησία 99 .3 % και σαφώς λιγότερα ψευδώς θετικά (0,11%) όσον αφόρα το σύνδρομο Down. Και το ερώτημα που εύλογα γεννιέται είναι οτι πλέον θα καταργήσουμε την αυχενική διαφάνεια και θα περάσουμε τόσο ανώδυνα στην νέα εποχή ή το ένα τεστ θα συμπληρώνει το άλλο .?
Όπως φαίνεται από την φανταστική ομιλία του καθηγητη Νικολαιδη
( http://www.ariosadx.com/for-providers/nicolaidesvideo.html ) όντως φαίνετε οτι περνάμε σε μια νέα εποχή αλλά με την παρούσα δυνατότητα του cfDNAτεστ (ανιχνεύει 3 σύνδρομα και 4 φυλετικά), η αυχενική θα συνεχίσει να παίζει κυρίαρχο ρόλο και όχι απλά συμπληρωματικό και αυτό γιατί:
1 το cfDNA τεστ ειναι ακομα screening test και οχι διαγνωστικο μιαs και η ευαισθησια του δεν αγγιζει το 100 % και δεν εχει μηδενικα ψευδως θετικα .
2 εχει περιορισμο στην ανιχνευση συνδρομων (τρια συνδρομα και 4 φυλλετικα)
3 ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΛΑΒΟΥΜΕ ΥΠ ΟΨΙΝ FMF STATISTICS
EMBRYOS KARYOTYPED 13704 N
ABNORMAL KARYO 13.4 %
TRISOMIES 13, 18. 21 81.7%
¨OTHER 18.3
THE OTHERS (18.3 % ) ARE
45XO 127 N
47XXX, 47XXY,47 XYY 36 N
TRIPLOIDY 76
TRI 9, 16, 22, marker chromosome de novo 14
unbalanced rearrangement,Duplication,Delitions 43
MOSAIC : trisomic 2,8,21.22/
Απο αυτά τα άλλα (OTHER) που αποτελούν το 18,3 % , τα 15.7 % του συνόλου των παθολογικών συνδρόμων εμφάνισαν αυχενική διαφάνεια > 3,5 χιλ ενώ μόλις το 1,5 % παρουσίασε αυχενική διαφάνεια < 3,5 %
Άρα λοιπών από τον παραπάνω πίνακα διαφαίνεται ότι δεν μάς ενδιαφέρουν μόνο τα έμβρυα με τρι 13, 18, 21 αλλά και τα έμβρυα που έχουν αυχενική διαφάνεια > 3,5 χιλ που στο σύνολο τους αποτελούν το 15,7 % τής συνολικής χρομοσωμικης παθολογίας .
4) Δεν συμφωνεί με το ACOG ότι το τεστ στην παρούσα φάση θα πρέπει να γίνεται μόνο από υψηλού κινδύνου γυναίκες .Πιστεύει ότι οι υψηλού κινδύνου κινδυνεύουν πιο πολύ και από πολύ περισσότερα πράγματα από ότι το cfdna τεστ μπορεί να αποκαλύψει στην παρούσα φάση
Ετσι ο καθηγητής Νικολαιδηs προτείνει τα εξής δυο σχήματα screening for aneuploides by cfDNA in maternal Blood
FMF SCREENING PROPOSAL /COMBINATION OF cf DNA TEST WITH COMBINED NUCHAL TRANSLUCENCY FIRST TRIMESTER SCREENING
ΠΡΩΤΗ / ΔΕΥΤΕΡΗ ΕΚΔΟΧΗ ΟΠΩΣ ΑΥΤΗ ΔΟΚΙΜΑΖΕΤΑΙ ΣΤΟ CLINICAL IMPLEMENTATION STUDY I KAI II
1 ΕΚΔΟΧΗ CONTIGENT SCREENING ΝΙΚΟΛΑΙΔΗ
Nicolaides KH, Syngelaki A, Ashoor G, Birdir C, Touzet G. Noninvasive prenatal testing for fetal trisomies in a routinely screened first-trimester population. Am J Obstet Gynecol 2012;207:374.e1–6. Search PubMed
10 WEEKS
SCAN/ MEASURE THE FETUS FOR DATE
BLOOD FOR cfDNA TEST
BLOOD FOR COMBINED TEST
12 WEEKS
DETAILED ULTRASOUND FOR FETAL ABNORMALITIES
MEASURE NUCHAL TRANSLUCENCY
DISCUS RESULTS
DECIDE IF CVS IS NECESSARY
CVS DECISION IF
POSITIVE cfDNA TEST
OR
FETAL DEFECTS
OR
NT > 3.5 mm
OR
COMBINED RISK < 1/10
2η ΕΚΔΟΧΗ ΝEW 2016 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΝΙΚΟΛΑΙΔΗ ΒΑΣΙΣΜΕΝΟ ΣΤΗΝ ΠΡΩΤΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΟΥ 2014
Clinical Perspective of Cell-Free DNA Testing for Fetal Aneuploidies
Eduard Gratacós a Kypros Nicolaides b
a Barcelona Center for Maternal-Fetal and Neonatal Medicine (BCNatal), Hospital Clínic and Hospital Sant Joan de
Deu, IDIBAPS, University of Barcelona, and Centre for Biomedical Research on Rare Diseases (CIBER-ER), Barcelona ,
Spain; b Harris Birthright Research Centre for Fetal Medicine, King’s College Hospital, London , UK
There are essentially two options in the clinical implementation
of cfDNA testing and the choice will ultimately
depend on the cost of the test by comparison to that of
other methods of screening. The first option is to offer
cfDNA testing routinely to the whole population. The estimated
performance of such an approach is the detection
of about 99% of fetuses with trisomy 21 and 95% with trisomies
13 and 18 at an overall invasive testing rate of 1%
[34] . In this strategy it would be best to carry out cfDNA
esting at 10 weeksf gestation, as explained above for private patients.
The second option is to offer cfDNA testing contingent
on the results of first-line screening by another
method, preferably the first-trimester combined test. In
the latter option, cfDNA testing could be offered to the
high-risk group as an alternative to invasive testing or to
the intermediate-risk group as a method of selecting the
small subgroup that could benefit from invasive testing.
The exact risk cut-offs that define the high- and intermediate-
risk groups will depend on the cost of cfDNA testing
and therefore the proportion of the population that
can be offered this test.
In one contingent model it was proposed that combined
screening is used to divide the population into very
high-risk ( . 1: 10), intermediate-risk (1: 11.1: 2,500) and
low-risk (<1: 2,500) [5] . In the very high-risk group invasive
testing is carried out in all cases and in the intermediate-
risk group cfDNA testing is carried out followed by
invasive testing for those with a screen-positive result.
Such policy would necessitate cfDNA testing in about
25% of the population and would detect about 98% of fetuses
with trisomies 21, 18 and 13, at an overall invasive
testing rate of 0.8% [5] .
5Gil MM, Akolekar R, Quezada MS, Bregant B,
Nicolaides KH: Analysis of cell-free DNA in
maternal blood in screening for aneuploidies:
meta-analysis. Fetal Diagn Ther 2014; 35: 156–
173.
ΔΗΛΑΔΗ
FMF DOWN SYNDROME SCREENING RISK PROPOSAL FOR FIRST TRIMESTER
ΚΑΝΟΥΜΕ ΚΑΝΟΝΙΚΑ ΤΟ ΓΝΩΣΤΟ COMBINED SCREENING ( ΗΛΙΚΙΑ ΜΗΤΕΡΑΣ , NUCHAL TRANSLUCENCY , ΠΑΠΠΑ ,Β ΧΟΡΙΑΚΗ ) KAI ΕΑΝ Η ΜΗΤΕΡΑ ΘΕΩΡΗΘΕΙ ΕΝΔΙΑΜΕΣΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ - INTERMEDIATE RISK ΠΡΟΣΦΕΡΟΥΜΕ ΤΟ NIPT TEST (HARMONY TEST) KAI ΛΗΨΗ ΤΡΟΦΟΒΛΑΣΤΗΣ CVS ΕΑΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΕΙ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΝΙΚΟΛΑΙΔΗ
ΔΗΛΑΔΗ ΕΑΝ Ο ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΕΙΝΑΙ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΟΣ 1/10 ΣΥΣΤΕΙΝΟΥΜΕ CVS
EAN Ο ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΕΙΝΑΙ ΜΕΤΑΞΥ 1/10 ΚΑΙ 1/ 1000 ΣΥΣΤΕΙΝΟΥΜΑΙ NIPT TEST (HARMONY - NATERA TEST)
EAN Ο ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΕΙΑΝΙ ΜΙΚΡΟΤΕΡΟΣ ΤΟΥ 1/1000 ΔΕΝ ΚΑΝΟΥ ΜΕ ΤΙΠΟΤΑ
3 ΕΚΔΟΧΗ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΑΥΣΤΡΑΛΙΑΣ /ΝΕΑΣ ΖΗΛΑΝΔΙΑΣ
ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ CONTIGENT ΣΥΝΙΣΤΑΤΑΙ
CONTIGENT APPROACH BY FIRST TRIMESTER COMBINED SCREENING (NT + PAPPA-BHCG ) AND NIPD
http://www.australianprescriber.com/magazine/37/2/article/1495.pdf
http://www.jultrasoundmed.org/content/suppl/2015/02/25/34.3.363.DC1/lee_supplement.pdf
http://www.australiandoctor.com.au/clinical/therapy-update/new-approach-for-prenatal-testing\
ΔΗΛΑΔΗ ΕΑΝ Ο ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΑΠΟ ΤΟ COMBINED NUCHAL TRANSLUCENSY SCREEINNING ΕΙΝΑΙ > 1/50 ΚΑΝΟΥΜΕ CVS
ΕΑΝ Ο ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΕΙΝΑΙ ΜΕΤΑΞΥ > 1/50 ΑΛΛΑ < 1/1000 ΚΑΝΟΥΜΕ HARMONY-NATERA TEST
EAN O ΚΙΝΔΥΝΟΣ EINAI < 1/1000 ΔΕΝ ΚΑΝΟΥΜΕ ΤΙΠΟΤΑ
ME AYTHN THN ΠΟΛΙΤΙΚΗ EXOYME 97 % OVERALL DETECTION OF TRI 21 WITH 1.4 FALSE POSITIVE RATE
ΜΗ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΟΣ ΠΡΕΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ
ΣΕ ΑΥΤΗΝ ΤΗΝ ΦΑΣΗ Ο ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΙΝΕΤΑΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΑ ΓΙΑ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ DOWN /ΕΑΝ ΕΛΕΓΧΟΝΤΑΙ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΟΙ ΓΩΝΕΙΣ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΕΝΗΜΕΡΩΜΕΝΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΧΑΜΗΛΗ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ ΚΑΙ ΑΝΑΞΙΙΟΠΙΣΤΙΑ ΤΟΥ ΤΕΣΤ- ΙΔΙΩΣ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΑ ΜΙΚΡΟΕΛΕΙΠΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ
ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ ΑΠΟΤΥΧΙΑΣ ΤΟΥ ΤΕΣΤ 4%
ΣΕ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΔΥΟ ΑΠΟΤΥΧΙΩΝ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΤΑΙ ΑΜΝΙΟΠΑΡΑΚΕΝΤΗΣΗ ΛΟΓΩ ΑΥΞΗΜΕΝΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΤΟ ΕΜΒΡΥΟ ΝΑ ΠΑΣΧΕΙ
ΣΕ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΠΟΥ ΤΟ ΤΕΣΤ ΒΓΕΙ ΘΕΤΙΚΟ ΓΙΑ ΚΑΠΟΙΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΤΑΙ ΕΠΑΛΗΘΕΥΣΗ ΜΕ ΑΜΝΙΟΠΑΡΑΚΕΝΤΗΣΗ
ΕΑΝ ΤΟ ΕΜΒΡΥΙΚΟ ΚΛΑΣΜΑ ΕΙΝΑΙ ΜΕΤΑΞΥ 4 - 8% Ο ΓΙΑΤΡΟΣ ΠΟΥ ΘΑ ΚΑΝΕΙ ΤΟ Β ΕΠΙΠΕΔΟΥ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΠΟΛΥ ΠΡΟΣΕΧΤΙΚΟΣ ΣΤΗΝ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΜΕΡΟΥΣ ΔΕΙΧΤΩΝ, ΕΑΝ ΑΥΤΟΙ ΕΜΦΑΝΙΣΤΟΥΝ
ΣΕ ΕΜΒΡΥΙΚΟ ΚΛΑΣΜΑ > 8% , ΣΤΟ Β ΕΠΙΠΕΔΟΥ ΑΞΙΟΛΟΓΕΙΤΑΙ ΠΛΕΟΝ ΣΑΝ ΔΕΙΧΤΗΣ ΓΙΑ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΝΤΑΟΥΝ ΜΟΝΟ ΤΟ ΑΥΧΕΝΙΚΟ ΟΙΔΗΜΑ ΚΑΙ ΤΟ PREFRONTAL SPACE RATIO / OI ΑΛΛΟΙ ΔΕΙΧΤΕΣ ΔΕΝ ΕΧΟΥΝ ΑΞΙΑ
ΔΕΔΩΜΕΝΟΥ ΟΤΙ ΤΟ ΤΕΣΤ ΕΧΕΙ ΑΞΙΟΠΙΣΤΙΑ ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΝΤΑΟΥΝ ΕΑΝ Ο ΓΙΑΤΡΟΣ ΣΤΟ Β ΕΠΙΠΕΔΟΥ ΑΝΗΣΥΧΗΣΕΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΑΛΛΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ-ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΟΣ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΑΜΕΣΩΣ ΝΑ ΣΥΣΤΗΣΕΙ ΑΜΝΙΟΠΑΡΑΚΕΝΤΗΣΗ
Who should have NIPT?
NIPT is not recommended for everyone due to its limitations and costs. This test is a screening test, not diagnostic, and is not able to provide a definite ‘yes or no’ result for Down syndrome. Patients who receive a high risk NIPT result would be recommended to have an invasive test such as amniocentesis to confirm the diagnosis. Patients who receive a low risk NIPT result still have a chance that their baby has Down syndrome.
Some patients, after a discussion about the pros and cons of the test with our Genetic Counsellor and/or their doctor, may choose to have the NIPT test performed before the 12 week nuchal translucency ultrasound. It is important to remember that even with a low risk result from NIPT, an ultrasound at 12 weeks is still recommended.
Patients may be offered the test following the combined first trimester screening test (ultrasound and blood test), using the combined results to guide management and decisions about NIPT. The nuchal translucency ultrasound risk assessment is performed between 12-13 weeks, and combined with the 10 week maternal serum screening blood test (as is current accepted practice). The combined screening result can be used to guide further management
1.Increased risk (risk greater than 1 in 50): offer CVS/amniocentesis. This is the risk range which has the highest chance of having a chromosome abnormality, Down syndrome or otherwise, many of which would not be detected through NIPT.
2.Increased risk (1 in 50 to 1 in 300 risk): offer CVS/amniocentesis or NIPT. This is the risk range where most of the false positive results of the first trimester screening test occur. CVS or amniocentesis would provide certainty about chromosome abnormalities but have a low risk of causing miscarriage. Patients who want to avoid this risk may opt for NIPT. If the NIPT result is high risk, then an amniocentesis would be recommended to confirm the diagnosis.
3.Low risk (1 in 300 to 1 in 1000 risk): offer NIPT. This is the low risk range where most of the false negative results from the first trimester screening test will occur (missed cases of Down syndrome). You may consider having NIPT to try to detect these cases.
4.Low risk (risk less than 1 in 1000): suggest no further testing. The chance of having a baby with Down syndrome after a result in this range is very low indeed.
ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΑΠΟΨΗ
Cell free DNA screening is not a simple blood test
As providers, it is our responsibility to understand the characteristics of the tests that we order and interpret for our patients. Ideally, patients should meet with a genetic counselor prior to cfDNA testing. Providers should review the following key points with patients:
- cfDNA tests are screening tests, not diagnostic tests.
- Abnormal results must be confirmed with diagnostic testing via CVS or amniocentesis before irreversible action, such as pregnancy termination, is undertaken.
- Although cfDNA tests have greater sensitivity and specificity than traditional serum screening, false positives and false negatives still occur.
- The likelihood that a patient with a positive cfDNA has an affected fetus – the positive predictive value – is lower if her background risk is low. For low risk women and for rare disorders, a positive test is more likely to be a false positive.
- cfDNA testing is therefore not recommended for low-risk women.
- Because the background risk for microdeletions is extremely low, a high-false positive rate is associated with cfDNA detected microdeletions.
- Genetic counseling services are an important part in providing information in the care for patients. The SMFM recommends payers provide adequate reimbursement for these services to provide ideal care for patients.
Companies offering cfDNA should take steps to ensure that providers and patients interpret test results correctly. The Society suggests the following steps:
- Test results should be reported with a positive-predictive value or patient-specific risk, as is done with traditional serum screening.
- Given the risk of false positives with screening for rare disorders such as microdeletions, these tests should be offered as "opt-in," rather than "opt-out" options, ideally only after counseling by a genetic counselor.
Additional research is needed to determine how best to utilize this new technology:
- Post-marketing surveillance is needed to quantify patient and provider understand of cfDNA testing and the impact of this technology on families.
- Studies should evaluate the impact of marketing materials on patient and provider understanding of these tests.
- Further research is needed to determine what counseling techniques and educational tools optimize patient understanding and minimize the morbidity of false positive and false negative results.
The Society for Maternal-Fetal Medicine has stated that all positive cell free DNA screening results require confirmatory diagnosis before an irreversible action, such as pregnancy termination, is undertaken. Furthermore, SMFM has indicated that cell free DNA testing is a good screening test for high-risk women, but that the test is not recommended at present for low risk patients. Any screening test will have different performance based on background risk, and in low risk patients the rates of aneuploidy are very low. Therefore, a positive test is usually more likely to be a false positive.
This was demonstrated by a paper this year on cfDNA in low risk patients (Bianchi et al, N Engl J Med 2014;370:799-808) in which the positive predictive value of cfDNA was found to be less than 50% in low risk patients – that is, more than half of the positive cfDNA results were false positives. Unfortunately, as reported in the Boston Globe article, that is often not well understood by providers, not explained to patients, and not clearly emphasized by the laboratories. We would call upon the companies reporting these results to be clearer as to the appropriate interpretation of a positive test, ideally providing a positive predictive value as is done with traditional serum screening, in which a patient specific risk is presented.
Cell free DNA is not “just a simple blood test” -- it is a genetic test with tremendous implications and consequences if misunderstood.
HARMONY TEST
An advanced blood test to assess the risk of common fetal trisomies
Studied in over 6,000 patients, including >2,000 average-risk women1-7
|
|
Detection Rate |
False Positive Rate |
||
|
|
|
|
|
|
|
T21 |
|
|
>99% |
<0.1% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
T18 |
|
|
>98% |
<0.1% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
T13 |
|
|
8 of 10 |
<0.1% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X and Y analysis is >99% accurate for fetal sex. It can also assess risk for sex chromosome conditions with test performance varying by the type of condition detected.7 |
||
Demonstrated performance
Directed DNA analysis accurately detects select fetal trisomies in pregnancies of 10 weeks or more.
VERINATA TETS
http://www.verinata.com/providers/provider-overview/
Verinata Health, Inc. is proud to offer the verifi® prenatal test — a non-invasive prenatal test that detects multiple fetal chromosomal aneuploidies using a single maternal blood draw with near-diagnostic accuracy. If you have ever wanted safer, simpler test results or wished to screen at 10 weeks instead of waiting, now you can order the verifi® prenatal test.
CONTINUOUS INNOVATION
Increased Safety and Peace of Mind for Your Patients
Swift acceptance of the verifi® prenatal test has made a world of difference to high-risk patients across the country:
SAFE — Routine blood draw, just one tube (7–10 ml
ACCURATE — Directly analyzes cell-free fetal DNA with our proprietary SAFeR™ algorithm
EASY — Test as early as 10 weeks, no limitations in reference to patient ethnicity, BMI, ART or egg donor cases
COMPREHENSIVE — Capable of aneuploidy detection across the genome
The basic verifi® test detects:
T21 (Down syndrome)
T18 (Edwards syndrome)
T13 (Patau syndrome)
Now a wider option is available for sex chromosomes at no extra charge:
Monosomy X (MX, Turner syndrome)
XXX (Trisomy X)
XXY (Klinefelter syndrome)
XYY (Jacob’s syndrome)
Fetal sex (XX or XY) – aids in stratifying the risk for X-linked disorders such as hemophilia, Duchenne muscular dystrophy or cases of ambiguous genitalia, such as congenital adrenal hyperplasia
Test Performance*
As sequencing technology rapidly evolves, our research team has analyzed and implemented several changes to the testing procedure that yield enhanced test performance.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
The verifi® test now includes an option for the most common sex aneuploidies, providing information previously known only through invasive results.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Sex chromosome mosaicism cannot be distinguished by this method (the occurrence of which is <0.3%). Patients with such mosaicism will have a sex chromosome result reported and will fall into one of the six categories (Monosomy X, XXX, XXY, XYY, XX, XY).
ACOG PROPOSAL cf DNA
COMMITTEE OPINION
Committee on Genetic
Society for Maternal–Fetal Medicine
This document reflects emerging clinical and scientific advances as of the date issued and is subject to change. The information should not be construed as dictating an exclusive course of treatment or procedure to be followed.
The American College of Obstetricians and Gynecologists
WOMEN’S HEALTH CARE PHYSICIANS
Number 640 • September 2015 (This Committee Opinion Replaces Committee Opinion Number 545)
Noninvasive Prenatal Testing for Fetal Aneuploidy
Recommendations
• A discussion of the risks, benefits, and alternatives of various methods of prenatal screening and diagnostic testing, including the option of no testing, should occur with all patients.
• Given the performance of conventional screening methods, the limitations of cell-free DNA screening performance, and the limited data on costeffectiveness in the low-risk obstetric population, conventional screening methods remain the most appropriate choice for first-line screening for most women in the general obstetric population.
• Although any patient may choose cell-free DNA analysis as a screening strategy for common aneuploidies regardless of her risk status, the patient choosing this
testing should understand the limitations and benefits of this screening paradigm in the context of alternative screening and diagnostic options.
• The cell-free DNA test will screen for only the common trisomies and, if requested, sex chromosome composition.
• Given the potential for inaccurate results and to understand the type of trisomy for recurrence-risk counseling, a diagnostic test should be recommended for a patient who has a positive cell-free DNA test result.
• Parallel or simultaneous testing with multiple screening methodologies for aneuploidy is not costeffective and should not be performed. • Management decisions, including termination of the pregnancy, should not be based on the results of the cell-free DNA screening alone.
• Women whose results are not reported, indeterminate, or uninterpretable (a “no call” test result) from cell-free DNA screening should receive further genetic counseling and be offered comprehensive ultrasound evaluation and diagnostic testing becausε of an increased risk of aneuploidy.
• Routine cell-free DNA screening for microdeletion syndromes should not be performed.
• Cell-free DNA screening is not recommended for women with multiple gestations.
• If a fetal structural anomaly is identified on ultrasound examination, diagnostic testing should be offered rather than cell-free DNA screening.
• Patients should be counseled that a negative cellfree DNA test result does not ensure an unaffected pregnancy.
• Cell-free DNA screening does not assess risk of fetal anomalies such as neural tube defects or ventral wall defects; patients who are undergoing cell-free DNA screening should be offered maternal serum alphafetoprotein screening or ultrasound evaluation for risk assessment.
• Patients may decline all screening or diagnostic testing for aneuploidy.
Number 640 • September 2015 (This Committee Opinion Replaces Committee Opinion Number 545
The American College of Obstetricians and Gynecologists
COMMITTEE OPINION
